Zastosowanie obrazowania wątroby metodą elastografii rezonansu magnetycznego i elastografii SWE w USG u chorych z mukowiscydozą po leczeniu przyczynowym

Wstęp: Mukowiscydoza (CF) jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych autosomalnych recesywnych wywołanych mutacjami w białku tworzącym kanał chlorkowy w błonie komórkowej – CFTR. Zaburzenia białka CFTR prowadzą do schorzeń wątroby i dróg żółciowych, określanych jako choroba wątroby związana z mukowiscydozą (CFLD – cystic fibrosis liver disease). Modulatory CFTR to leki wiążące się z białkiem CFTR, zwiększające przewodnictwo chlorkowe w błonie komórkowej. Prezentowana praca naukowa wykorzystuje dwie metody elastografii: SWE w badaniu USG (Shear Wave Elastography) oraz MRE (Magnetic Resonance Elastography) do oceny uszkodzenia wątroby u pacjentów z CF przed i po leczeniu modulatorami CFTR. Badanie MR umożliwia także ilościowy pomiar stłuszczenia wątroby (%) z wykorzystaniem techniki „IDEAL IQ”. Cel pracy: Nadrzędnym celem badania jest wykorzystanie elastografii jako kluczowej metody w nieinwazyjnej diagnostyce uszkodzenia i włóknienia wątroby u chorych z CF. Cele szczegółowe: 1. Ocena zmian w wątrobie u pacjentów z CF z wykorzystaniem metody SWE, MRE i MR „IDEAL-IQ” oraz porównanie wyników z grupą kontrolną 2. Ocena zmian w wątrobie u pacjentów z CF po leczeniu modulatorami CFTR w porównaniu do badań przed włączeniem leczenia z wykorzystaniem metod SWE i MRE oraz oceny stłuszczenia wątroby w badaniu MR „IDEAL-IQ” 3. Ocena monitorowania uszkodzenia wątroby u pacjentów z CF przy użyciu nieinwazyjnych metod SWE i MRE Materiał i metody: Do badania włączono 84 osoby: 41 (48.8%) pacjentów z CF, 22 kobiety (53,66%) i 19 mężczyzn (46,34%), w wieku 5-39 lat (średnia 19,95), którzy w latach 2020-2022 byli leczeni i diagnozowani w Klinice Alergologii i Mukowiscydozy Klinicznego Szpitala Wojewódzkiego Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie. Grupę kontrolną stanowiło 43 (51.2% badanych) zdrowych ochotników: 28 kobiet 65,12% i 15 mężczyzn 34,88%, w wieku 8-39 lat (średnia 20,93). Sztywność wątroby była mierzona w SWE (u wszystkich uczestników badania, w grupie z CF przed włączeniem leczenia modulatorami CFTR) i MRE u wszystkich ochotników oraz 27 pacjentów z CF przed włączeniem leczenia. Stopień stłuszczenia wątroby zmierzono wykorzystując technikę „IDEAL IQ”. Badanie MRE wykonano do 3 m-cy od badania SWE. Pomiar sztywności wyrażono w kPa (SWE i MRE), stłuszczenie w % (MR „IDEAL IQ”). Kontrolne SWE objęło 38 z 41 wyjściowo badanych pacjentów z CF (19 kobiet -50% i 19 mężczyzn -50%), wiek 8-42 lat (średnia 22,39). Łącznie 30 pacjentów (78,95 %) badanej grupy objęto leczeniem modulatorami CFTR – grupa leczona (w tym 14 kobiet – 46,67%, 16 mężczyzn – 53,33%, wiek 8-42 r.ż, (średnia 21 lat), 8 pacjentów (21,05%) nie otrzymywało terapii - grupa kontrolna (5 kobiet – 62,5%, 3 mężczyzn -37,5%, wiek 11-42 lata., średnia 27 lat). W grupie leczonej kontrolne SWE wykonano od 28 do 54 miesięcy od poprzedniego badania USG (średnia 36,6 m-cy). Czas od rozpoczęcia leczenia do kontrolnego badania USG wynosił od 12 do 33 miesięcy (średnia 29,9 m-cy). Kontrolne badanie MRE wykonano u 24 pacjentów z CF z 27 badanych wyjściowo, do analizy włączono 22 badania (12 kobiet - 54,54%, 10 mężczyzn- 46,46%, wiek 11-42 lat, średnia 24 lata). 17 pacjentów z badanej grupy (77%) zostało objętych leczeniem (9 kobiet – 53%, 8 mężczyzn – 47%, wiek 14-35 lat. średnia wieku 22 lata), 5 pacjentów (23%) nie włączono do leczenia. U wszystkich pacjentów wykonano pomiar stłuszczenia wątroby (MR „IDEAL IQ”). Do analizy w grupie z CF wykorzystano wiek, płeć, BMI, AspAt, AlAt, spirometrię, podczas badania wyjściowego jak i kontrolnego. Wyniki: Badanie SWE wykazało wyższą medianę sztywności wątroby w całej grupie z CF (Mdn = 5.27 kPa; IQR: 4.26 kPa – 6.81 kPa). W grupie kontrolnej (Mdn = 4.14 kPa; IQR: 3.43 kPa – 4.86 kPa), (p < 0.001). Pacjenci z CF <18 r.ż. wykazali wyższą medianę sztywności w SWE (Mdn = 4,66 kPa; IQR 4,11 kPa – 4,99 kPa), w porównaniu z pacjentami >18 r.ż. (Mdn = 3,78; IQR 3,39 kPa – 4,55 kPa), (p – 0,019). Częstość występowania sztywności wątroby >5 kPa (SWE) w grupie z CF wyniosła 41.46%, w grupie kontrolnej 0%; p<0.001. Badanie MRE nie wykazało istotnej różnicy w sztywności wątroby między całą grupą z CF a grupą kontrolną (p – 0,764). MRE potwierdziło podwyższoną medianę sztywności u pacjentów z CF <18 r.ż. (Mdn = 2.27 kPa; IQR: 1.93 kPa – 2.51 kPa) w porównaniu z pacjentami z CF >18 r.ż (Mdn = 1.74 kPa; IQR: 1.56 kPa – 2.06 kPa), (p = 0.017). Mediana stłuszczenia wątroby w badaniu MR „IDEAL IQ” w grupie z CF Mdn = 5.90% (IQR: 3.00 –16.25%), w grupie kontrolnej Mdn=2.58% (IQR: 1.80 – 3.20 %); (p <0.001). Częstość występowania stłuszczenia wątroby ≥6.5% (MR “IDEAL IQ”) u wszystkich pacjentów z CF - 48.15%, u pacjentów z CF <18 r.ż. - 77.78%, u dorosłych >18 r.ż z CF – 33.33%; p = 0.046. Pacjenci z CF <18 r.ż. wykazują wyższe wartości stłuszczenia wątroby (%) w badaniu MR „IDEAL IQ” (Mdn = 14.90%, IQR: 12.30 – 24.10%), w porównaniu pacjentami >18 r.ż. (Mdn = 4.75%; IQR: 2.65 – 7.33 %), (p = 0.048). Nie wykazano związku włóknienia weryfikowanego w badaniu MRE ze stłuszczeniem (CI 95%: - 0,02-0,03; p=0,639). Wiek w latach i przynależność do grupy wiekowej <18 r.ż. wyłaniają się jako predyktory częstości występowania włóknienia wątroby (OR = 0,83; 95% CI 95%: 0,68 – 0,95; p=0,023). SWE w połączeniu z MRE zwiększa szanse wykrycia nieprawidłowości w wątrobie i pozwala skuteczniej wykluczyć CFLD. Najlepsze wyniki wydajnościowe uzyskano dla progu MRE >2,7 kPa z punktem odcięcia USG 11,06 kPa (czułość - 0,67, swoistość - 0,92, suma czułości i swoistości 1,58, przy AUC 0,86). Dokładność SWE w wykrywaniu włóknienia wątroby dla MRE >2,7 kPa wyniosła 0,89. Dla progu MRE >1,9 kPa punkt odcięcia 4,86 kPa (czułość 0,79, swoistość 0,77 i AUC 0,76). Badanie kontrolne SWE po leczeniu modulatorami CFTR nie wykazało istotnej statystycznie zmiany sztywności wątroby. Podczas pierwszej wizyty mediana sztywności była nieznacznie wyższa w grupie leczonej (Mdn=4,91 kPa, IQR: 4,35 kPa – 6,06 kPa) w porównaniu z grupą kontrolną (Mdn=4,39 kPa, IQR: 3,43 kPa –5,33kPa), (p=0,204). Podczas drugiej wizyty wartości sztywności pozostały podobne między grupami, z Mdn=4,93 kPa (IQR: 4,09 kPa – 6,00 kPa) w grupie leczonej i Mdn=4,87 kPa (IQR: 2,72 kPa – 6,86 kPa) w grupie kontrolnej (p=0,463). Analiza wewnątrzgrupowa nie wykazała istotnej różnicy zmiany sztywności w SWE po leczeniu (wyjściowo Mdn=5,12 kPa, IQR: 4,35 kPa – 6,45 kPa; po leczeniu Mdn=4,93 kPa, IQR 4,09 kPa - 6,00 kPa), (p=0,590). W grupie leczonej odnotowano istotny wzrost mediany FEV1 (% wartości należnej) z Mdn=90,50% (IQR: 71,25 – 100,25%) do Mdn=98,00% (IQR: 82,50 – 112,25 %), (p=0,010) oraz wzrost mediany FEV1/FVC (%) z Mdn=81,72% (IQR: 72,67–94,50%) do Mdn=96,00% (IQR: 81,75–98,75%), (p=0,001). Analiza obejmująca tylko grupę leczoną wykazała wzrost mediany BMI (kg/m²) z Mdn=18,77 kg/m² (IQR: 17,32–21,42 kg/m²) do Mdn=20,63 (IQR: 19,44–23,94 kg/m²),(p < 0,001). Nie wykazano istotnych zmian dotyczących różnic poziomów AspAt i AlAt pomiędzy grupą badaną i kontrolną porównując badanie wyjściowe i badanie kontrolne. Analiza zmian sztywności wątroby z wykorzystaniem modelu RLM (model regresji liniowej) nie wykazała wpływu na zmianę sztywności takich czynników jak typ mutacji, wiek, płeć, BMI, CFRD, stłuszczenie wątroby w wyjściowym badaniu USG, zwłóknienie wątroby czy powiększenie śledziony podczas wyjściowego badania USG. Również odstęp czasowy między badaniem wyjściowym a kontrolnym oraz odstęp czasowy między rozpoczęciem leczenia a kontrolnym badaniem SWE nie wpłynął istotnie na zmianę sztywności wątroby w badaniu SWE. Analiza zmian w grupie 17 pacjentów leczonych modulatorami CFTR wykazała istotny wzrost sztywności wątroby w kontrolnym MRE z Mdn=1,88 kPa (IQR: 1,59 kPa – 2,28 kPa) do Mdn=2,54 kPa (IQR: 2,28 kPa – 2,72 kPa), (p=0,001). Na podstawie analizy regresji nie wykazano wpływu na sztywność i stłuszczenie wątroby (MRE i MR „IDEAL-IQ”) takich czynników jak płeć, czas od włączenia leczenia oraz czas między wyjściowym i kontrolnym badaniem MRE. W kontrolnej spirometrii po leczeniu odnotowano wzrost parametru FEV1%, z Mdn=82,00% (IQR: 70,00–96,00 %) do Mdn=99,00% (IQR: 87,00–114,00 %) (p=0,007). Znaczną poprawę wykazano w zakresie zmiany wskaźnika masy ciała (BMI), który zwiększył się z Mdn=18,16 kg/m² (IQR: 17,41–19,36 kg/m²) do Mdn=21,55 kg/m² (IQR: 19,43–23,74 kg/m²), (p=0,001), zmniejszył się odsetek pacjentów z niedożywieniem (BMI<18,5 kg/m2), spadając z 52,94% do 5,88% (p=0,013). Wnioski: 1. Ocena sztywności wątroby na podstawie wyników badań SWE i MRE pozwala zróżnicować pacjentów z CF z uszkodzeniem wątroby oraz ze zdrową wątrobą. 2. Skuteczna terapia modulatorami CFTR u pacjentów z CF zwiększa konieczność wykorzystywania nieinwazyjnych metod wykrywania stopniowych zmian w nasileniu CFLD. 3. Nieinwazyjne metody SWE i MRE oraz MR „IDEAL-IQ” umożliwiają ocenę wątroby u pacjentów z CF. 4. Odnotowano istotny statystycznie wzrost BMI po leczeniu oraz poprawę parametrów oddechowych FEV1% i FEV1/ FVC%

Background: Cystic fibrosis (CF) is one of the most common autosomal recessive genetic diseases caused by mutations in a protein that forms a chloride channel in the cell membrane - CFTR. CFTR protein disorders lead to a wide range of liver and biliary diseases, referred to as cystic fibrosis liver disease (CFLD). CFTR modulators are drugs that increase chloride conductance in the cell membrane. The presented scientific work uses SWE in USG (Shear Wave Elastography) and MRE (Magnetic Resonance Elastography) to assess liver damage in patients with CF before and after treatment with CFTR modulators. MRI allows for quantitative measurement of liver steatosis (%) using the "IDEAL IQ" technique. Aim of the study: The primary aim of the study is to use elastography as a key method in the non-invasive diagnosis of liver damage and fibrosis in patients with CF. Specific aims: 1. Assessment of liver changes in patients with CF using the SWE, MRE and MR "IDEAL-IQ" methods and comparison results with the control group. 2. Assessment of liver changes in CF patients after treatment with CFTR modulators compared to tests performed before treatment using SWE and MRE and the assessment of liver steatosis in the MR "IDEAL-IQ". 3. Evaluation of monitoring liver damage in patients with CF using SWE and MRE. Material and methods: The study included 84 participants: 41 (48.8%) patients with CF, 22 women (53.66%) and 19 men (46.34%), aged 5-39 years (average 19.95), who were treated and diagnosed in the years 2020-2022 at the Allergology and Cystic Fibrosis Clinic of St. Jadwiga Queen Provincial Hospital No. 2 in Rzeszów. The control group consisted of 43 (51.2%) healthy volunteers: 28 women 65.12% and 15 men 34.88%, aged 8-39 years (average 20.93). Liver stiffness was measured by SWE (in all study participants, in the CF group before starting treatment with CFTR modulators) and MRE in all volunteers and 27 CF patients before treatment. Steatosis was measured using the MR "IDEAL IQ" technique. MRE was performed up to 3 months after the SWE. Stiffness measurement was expressed in kPa (SWE and MRE), steatosis in % (MR "IDEAL IQ"). The SWE control study included 38 of 41 initially studied CF patients (19 women -50%, 19 men -50%), aged 8-42 years (mean 22.39). A total of 30 patients (78.95%) of the study group were treated with CFTR modulators - treated group (14 women - 46.67%, 16 men - 53.33% aged 8-42 years, mean 21), 8 patients (21.05%) did not receive therapy - control group (5 women - 62.5%, 3 men -37.5%, aged 11-42 years, mean 27). In the treatment group, the control SWE was performed between 28 and 54 months after the previous (mean 36.6 months). The time from the start of treatment to the control SWE ranged from 12 to 33 months (mean 29.9 months). Follow-up MRE was performed in 24 CF patients out of 27 examined at baseline, 22 examinations were included in the analysis (12 women - 54.54%, 10 men - 46.46%, aged 11-42 years, mean 24). 17 patients from the study group (77%) were included in CFTR modulator treatment (9 women – 53%, 8 men – 47%, aged 14-35 years, mean 22), 5 patients (23%) were not included in treatment. All patients underwent measurement of the degree of fatty liver (MR “IDEAL IQ”). Age, gender, BMI, AspAt, AlAt, spirometry, both at baseline and follow-up were used for the analysis in the CF group. Results: SWE showed higher median liver stiffness in the whole CF group (Mdn=5.27 kPa; IQR: 4.26 kPa–6.81 kPa) compared to the control (Mdn=4.14 kPa; IQR: 3.43 kPa–4.86 kPa), (p<0.001). CF patients <18 years of age showed higher median stiffness in SWE (Mdn=4.66 kPa; IQR 4.11 kPa–4.99 kPa), compared to patients >18 years of age (Mdn =3.78; IQR 3.39 kPa–4.55 kPa), (p=0.019). The prevalence of liver stiffness >5 kPa (SWE) in the CF group was 41.46%, in the control group 0%; p <0.001. MRE did not show a significant difference in liver stiffness between the entire CF group and the control group (p=0.764). MRE confirmed an increased median stiffness in CF patients <18 years of age (Mdn=2.27 kPa; IQR: 1.93 kPa – 2.51 kPa) compared to CF patients >18 years of age (Mdn=1.74 kPa; IQR: 1.56 kPa – 2.06 kPa), (p=0.017). The median MR “IDEAL IQ” steatosis in the CF group was Mdn=5.90% (IQR: 3.00–16.25%), in the control Mdn=2.58% (IQR:1.80–3.20%); (p<0.001). The prevalence of MR “IDEAL IQ” steatosis ≥6.5% in all CF patients was 48.15%, in CF patients <18 years of age - 77.78%, in adults >18 years of age with CF - 33.33%; p=0.046. CF patients <18 years of age show higher values of fatty liver (%) in the MR study "IDEAL IQ" (Mdn=14.90%, IQR: 12.30 – 24.10%), compared to patients >18 years of age (Mdn=4.75%; IQR: 2.65 – 7.33%), (p=0.048). No association was found between MRE fibrosis and steatosis (CI 95%: - 0.02-0.03; p=0.639). Age in years and belonging to the age group <18 years of age emerge as predictors of the incidence of fibrosis (OR=0.83; 95% CI 95%: 0.68 – 0.95; p=0.023). The best performance results were obtained for the MRE threshold >2.7 kPa with a USG cut-off point of 11.06 kPa (sensitivity - 0.67, specificity - 0.92, the sum of sensitivity and specificity 1.58, AUC 0.86). The accuracy of SWE in detecting liver fibrosis for MRE >2.7 kPa was 0.89. For the MRE threshold >1.9 kPa, the cut-off point 4.86 kPa (sensitivity 0.79, specificity 0.77 and AUC 0.76). The SWE study after treatment did not show any statistically significant change in liver stiffness. At the first visit, the median stiffness was higher in the treatment group (Mdn=4.91 kPa, IQR: 4.35 kPa - 6.06 kPa) compared to the control (Mdn=4.39 kPa, IQR: 3.43 kPa - 5.33 kPa), (p=0.204). At the second visit stiffness values remained similar between groups, with Mdn=4.93 kPa (IQR: 4.09 kPa–6.00 kPa) in the treatment group and Mdn=4.87 kPa (IQR: 2.72 kPa–6.86 kPa) in the control (p=0.463). Within-group analysis did not show a significant difference in change in stiffness in SWE after treatment (baseline Mdn = 5.12 kPa, IQR: 4.35 kPa–6.45 kPa; post-treatment Mdn=4.93 kPa, IQR 4.09 kPa–6.00 kPa), (p=0.590). In the treated group, there was a significant increase in median FEV1% from Mdn=90.50% (IQR: 71.25–100.25%) to Mdn=98.00% (IQR: 82.50–112.25%), (p=0.010) and an increase in median FEV1/FVC% from Mdn=81.72% (IQR: 72.67–94.50%) to Mdn=96.00% (IQR: 81.75–98.75%), (p=0.001). Analysis including only the treatment group showed an increase in median BMI (kg/m²) from Mdn=18.77 kg/m² (IQR: 17.32–21.42 kg/m²) to Mdn=20.63 (IQR: 19.44–23.94 kg/m²), (p<0.001). There were no significant changes of AspAt and AlAt between the study and control groups comparing the baseline examination and the follow-up. Analysis of changes in liver stiffness using the RLM model (linear regression model) did not show any influence on the change in stiffness of factors such as mutation type, age, gender, BMI, CFRD, fatty liver, liver fibrosis or splenomegaly in the baseline USG, the time interval between the baseline and follow-up examination and the time interval between the start of treatment and the follow-up SWE. Analysis of changes in a group of 17 treated patients showed a significant increase of liver stiffness in control MRE from Mdn=1.88 kPa (IQR: 1.59 kPa - 2.28 kPa) to Mdn=2.54 kPa (IQR: 2.28 kPa - 2.72 kPa), (p=0.001). Based on the regression analysis, no influence of factors such as gender, time since the initiation of treatment and time between the baseline and control MRE examination on liver stiffness and steatosis (MRE and MR "IDEAL-IQ") was demonstrated. In the control spirometry FEV1% increased, from Mdn=82.00% (IQR: 70.00–96.00%) to Mdn=99.00% (IQR: 87.00–114.00%) (p=0.007). A significant improvement was demonstrated in BMI from Mdn=18.16 kg/m² (IQR: 17.41– 19.36 kg/m²) to Mdn=21.55 kg/m² (IQR: 19.43–23.74 kg/m²), (p=0.001), the percentage of patients with malnutrition (BMI<18.5 kg/m2) decreased, from 52.94% to 5.88% (p=0.013). Conclusions: 1. Assessment of liver stiffness based on SWE and MRE results allows for differentiation between CF patients with liver damage and those with a healthy liver. 2. Effective CFTR modulator therapy in CF patients increases the need for non-invasive methods to detect gradual changes in the severity of CFLD. 3. Non-invasive SWE and MRE methods, as well as "IDEAL-IQ" MRI, enable liver assessment in CF patients. 4. A statistically significant increase in BMI and improvement in respiratory parameters FEV1% and FEV1/FVC% was observed after treatment.