Badania wybranych parametrów toksykologicznych dla związków fosforoorganicznych z grupy Novichok przy użyciu metod toksykologii in silico

Abstract

Związki Novichok opracowane przez Związek Radziecki podczas zimnej wojny reprezentują czwartą generację bojowych środków chemicznych. Zostały zaprojektowane jako nieuleczalne i niewykrywalne, ich struktura chemiczna pozostaje niepewna. Mechanizm toksyczny polega na nieodwracalnym wiązaniu się z acetylocholinoesterazą, co prowadzi do objawów zatrucia poprzez reakcje muskarynowe, nikotynowe i ośrodkowego układu nerwowego. Związki Novichok go trzykrotnie, podczas incydentów w Salisbury i Amesbury oraz podczas otrucia Aleksieja Nawalnego. Badania dotyczące leczenia wykazały skuteczność terapii butyrylocholinoesterazą i nieskuteczność reaktywacji obidoksymu. Praca z Novichokami wymaga ekstremalnych środków ostrożności, a ocena parametrów toksykologicznych ma kluczowe znaczenie. Do określenia właściwości, takich jak toksyczność i los środowiskowy, zastosowano metody in silico, w szczególności ilościową zależność struktura-aktywność (QSAR). Wbrew wcześniejszym twierdzeniom przewidywania wskazywały, że Novichoki mogą być mniej toksyczne niż konwencjonalne związki serii -V lub -G. Najbardziej toksyczny A-232 oszacowano jako czterokrotnie mniej toksyczny niż VX i siedem razy mniej toksyczny niż GD. Przewidywane okresy półtrwania i szybkości hydrolizy sugerują, że Noviczoki mogą utrzymywać się w środowisku od godzin do lat. Chociaż szczegóły dotyczące Noviczoków pozostają nieuchwytne, przewidywania wzbogaciły literaturę naukową o niezbędne dane toksykologiczne i środowiskowe dotyczące 17 struktur tych związków.

Novichok nerve agents developed by the Soviet Union during the Cold War represent the fourth generation of chemical warfare agents. Designed to be incurable and undetectable, their chemical structure remains uncertain. The toxic mechanism involves irreversible binding to acetylcholinesterase, leading to poisonous symptoms through muscarinic, nicotinic, and central nervous system reactions. Notably, it was used three times, including the Salisbury and Amesbury incidents and the poisoning of Alexei Navalny. Treatment studies demonstrated butyrylcholinesterase therapy's efficacy and obidoxime reactivation's ineffectiveness. Working with Novichoks demands extreme precautions, and estimating toxicological parameters is crucial. Given the global threat, addressing unknowns and data gaps is imperative, inspiring in silico toxicological research for Novichok parameters. In silico methods, specifically quantitative structure-activity relationship (QSAR), were employed to determine Novichok properties such as toxicity and environmental fate. Contrary to prior claims, predictions indicated that Novichoks may be less toxic than conventional V- or G- nerve agents. The most toxic A-232 was estimated as four times less toxic than VX and seven times weaker than GD. Predicted half-lives and hydrolysis rates suggest Novichoks can persist in the environment, ranging from hours to years. Although Novichok details remain elusive, successful predictions enriched the scientific literature with essential toxicological and environmental data for 17 structures.