Mechanizmy działania metotreksatu w chorobach autoimmunologicznych i zapalnych z uwzględnieniem zmian epigenetycznych

Abstract

Celem opracowania było przedstawienie aktualnej wiedzy dotyczącej mechanizmów działania metotreksatu w chorobach autoimmunologicznych i zapalnych, ze szczególnym uwzględnieniem roli zmian epigenetycznych. Przesłanką podjęcia tematu jest utrzymująca się kluczowa pozycja metotreksatu w terapii mimo rozwoju leków biologicznych oraz potrzeba lepszego zrozumienia jego wielopoziomowego działania. Zakres pracy obejmuje analizę farmakologii leku, klasycznych mechanizmów przeciwzapalnych, jego wpływu na układ odpornościowy oraz znaczenia procesów epigenetycznych w odpowiedzi terapeutycznej. Opracowanie przygotowano w formie narracyjnego przeglądu literatury z elementami uporządkowanego wyszukiwania w bazach PubMed, Scopus i Web of Science. Uwzględniono prace oryginalne, przeglądowe oraz badania translacyjne dotyczące działania metotreksatu, metabolizmu jednowęglowego, sygnalizacji adenozynowej oraz mechanizmów epigenetycznych. Analiza wskazuje, że działanie metotreksatu ma charakter wielowymiarowy i nie ogranicza się do klasycznego efektu antyfolianowego. Kluczową rolę odgrywa oś ATICAICAR- adenozyna, prowadząca do nasilenia sygnalizacji przeciwzapalnej. Istotne znaczenie mają również zaburzenia metabolizmu jednowęglowego oraz modulacja odpowiedzi immunologicznej. Coraz więcej danych potwierdza udział mechanizmów epigenetycznych, w tym zmian metylacji DNA, regulacji ekspresji FOXP3 w limfocytach T regulatorowych oraz wpływu na niekodujące RNA, co może odpowiadać za trwałość efektu klinicznego. Wnioski wskazują, że metotreksat należy postrzegać jako lek o zintegrowanym działaniu metaboliczno-immunologicznym i epigenetycznym. Epigenetyka stanowi potencjalny pomost między krótkoterminowymi efektami metabolicznymi a długotrwałą odpowiedzią terapeutyczną. Jednocześnie konieczne są dalsze badania wykorzystujące podejścia wielowymiarowe i analizy komórkowo swoiste w celu pełnego wyjaśnienia mechanizmu działania oraz opracowania narzędzi predykcji odpowiedzi i personalizacji terapii.